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（1）EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。 特别注意：ALK基因融合占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 （2）目前检测ALK融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学方法（IHC）。FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，尚不适用于ALK阳性患者的筛查。实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得CFDA批准用于临床检测的实时荧光定量PCR商业化试剂盒。 （3）ALK抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）、艾乐替尼（alectinib）和洛拉替尼（lorlatinib）等。 （4）ALK抑制剂的多种耐药机制在2016年ASCO上被重点报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（常见的是L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。 四、BRAF基因突变 （1）BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%BRAF V600E位点突变。 （2）BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAF V600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 五、MET过表达 （1）MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮间充质转化（EMT）等。 （2）大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者，反应率为 67%。 六、HER-2基因突变 （1）HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 （2）虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。 七、ROS1基因融合 ROS1全称C-ROS原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上，通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%
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